Relief

RELIEF THER Hlg N 

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kirschbaum
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NRx mit Rücksetzer, Ofen

NRx mit Rücksetzer, Ofen leider aus.

Caste
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kirschbaum hat am 24.11.2021

kirschbaum hat am 24.11.2021 08:12 geschrieben:

NRx mit Rücksetzer, Ofen leider aus.

Das wird heute weh machen, bei Börsenstart. *sorry2* 

 

....Jetzt weiss ich auch warum der Wert meines möglichen Lobard Kredits sich bei Swissquote sich auf einmal merklich verschlechtert hat.

alpensegler
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Mehr als zwei Rappen ist die

Mehr als zwei Rappen ist die Bude leider nicht wert...

Wenn da nicht noch ein toter Hund vergraben ist...

dale.kern
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Ist übrigens schon seit zwei

Ist übrigens schon seit zwei Tagen bekannt das es abgelehnt wurde. War aber auch klar wiso keine BT Erteilung wenn EUA auf Eis gelegt wurde.

Marc05
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NRX Pharma Rg

NRX Pharma Rg

50 % im Plus, kommt da was?

Ofenpass
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Brilife..

Marc05 hat am 27.11.2021 07:47 geschrieben:

NRX Pharma Rg

50 % im Plus, kommt da was?

 

https://ir.nrxpharma.com/news-events/press-releases/detail/99/nrx-pharma...

 

NRx Pharmaceuticals stellt neue Daten zur Wirksamkeit des Impfstoffs BriLife® COVID-19 gegen die Delta-Variante fest, veröffentlicht vom Israel Institute for Biological Research 26. NOVEMBER 2021 10:06AM EST Als PDF herunterladen Die Analyse von Blutproben von Patienten, die während der Phase 2-Studie auf den BriLife®-Impfstoff ansprachen, deutet darauf hin, dass gegen die Delta-Variante das gleiche Maß an Reaktion beobachtet wurde wie gegen das ursprüngliche "Wildtyp"-Virus Die Daten deuten darauf hin, dass der BriLife-Impfstoff gegen Delta und andere bedenkliche Varianten weiterentwickelt werden kann NRx beginnt mit Phase 2b/3-Zulassungsstudie für BriLife® nach der bevorstehenden Überprüfung der Phase 2 durch das Data Safety Monitoring Board RADNOR, Pa., 26. November 2021 (GLOBE NEWSWIRE) -- NRx Pharmaceuticals (NASDAQ: NRXP) gibt heute bekannt, dass das Israel Institute for Biological Research (IIBR) wissenschaftliche Ergebnisse einer ersten Stichprobe von geimpften Patienten der Phase 2 veröffentlicht hat, um die potenzielle Wirksamkeit des Impfstoffs BriLife® gegen die Delta-Variante des SARS-CoV-2-Virus zu bewerten. Das Blut (Sera) einer ersten Probe von 11 Studienteilnehmern zeigte wirksame neutralisierende Antikörper gegen das ursprüngliche "Wildtyp"-Coronavirus und wurde auf Antikörper gegen die Delta-Variante getestet. Von den elf getesteten Proben konnten zehn die Delta-Variante neutralisieren1. Die Antikörperspiegel sind in dem wissenschaftlichen Manuskript aufgeführt. Eine zweite Gruppe von Blutproben (Seren) wurde von nicht geimpften Patienten entnommen, die an Covid-19 erkrankt waren und sich davon erholt hatten. Diese Patienten hatten Antikörper gegen das "Wildtyp"-Coronavirus, aber eine 3,8-fach reduzierte Immunantwort (neutralisierende Titer) gegen die Delta-Variante. Diese letzteren Patienten wurden nicht aus einer randomisierten kontrollierten Studie ausgewählt. In der wissenschaftlichen Mitteilung des IIBR heißt es weiter, dass die im BriLife-Impfstoff beobachteten Mutationen, die für die Wirksamkeit gegen die Varianten verantwortlich sein könnten, auf natürliche Weise durch den spontanen Erwerb neuer Eigenschaften durch diesen Lebendimpfstoff entstanden sind. In dem Manuskript heißt es: "Spontan erworbene Mutationen wie N501Y und E484D, die während der Entwicklung von BriLife® auftraten und natürlich vorkommenden Mutationen von SARS-CoV-2-Varianten entsprechen, können das Potenzial von BriLife® erhöhen, die Wirksamkeit gegen aktuelle SARS-CoV-2-Varianten und möglicherweise auch gegen künftige bedenkliche Varianten zu erhalten. NRx geht davon aus, dass die Phase 2b/3-Zulassungsstudie für den BriLife®-Impfstoff unmittelbar nach der Prüfung der Phase 2-Ergebnisse nächste Woche durch das Data Safety Monitoring Board der Studie beginnen wird.2 "Diese frühen Ergebnisse der Phase-2-Studie von BriLife sind sehr ermutigend in einer Zeit, in der neue bedenkliche Varianten zunehmend die Immunität bedrohen, die wir mit den Impfstoffen der ersten Generation aufgebaut haben", sagte Prof. Jonathan Javitt, CEO und Chairman von NRx Pharmaceuticals. "Obwohl es sich hierbei um frühe Ergebnisse einer Teilstichprobe von Patienten handelt, die in einer Phase-2-Studie behandelt wurden, sind alle Phase-2a-Patienten nun mehr als 60 Tage nach der Impfung geimpft, und wir erwarten in der kommenden Woche eine Überprüfung durch das unabhängige Data Safety Monitoring Board. Sollte die gesamte Kohorte der geimpften Patienten Ergebnisse zeigen, die mit dieser berichteten Untergruppe vergleichbar sind, wäre dies ein Hinweis auf die potenzielle Wirksamkeit des Impfstoffs gegen neue Varianten des Virus."

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Herzlichen Dank für das

Herzlichen Dank für das Update.

Dann ist da ja Relief nicht involviert 

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FDA

pirelli hat am 29.11.2021 13:15 geschrieben:

NRx Pharmaceuticals Identifies Significantly Higher Likelihood of Surviving and Recovering from Critical COVID-19 in ZYESAMI® (aviptadil) Treated Patients Previously Administered Remdesivir :: NRx Pharmaceuticals, Inc. (NRXP)

Auf was wartet die FDA noch?  Ist doch schon längst bewiesen, Zyesami ist besser als das zuvor zugelassene Remdesivir!!

 

pirelli
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NRx Pharmaceuticals

save the world, its the only planet with chocolate...

theCollector
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Wieviel besser ist es denn?  

Wieviel besser ist es denn?

 

furttaler
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theCollector hat am 29.11

theCollector hat am 29.11.2021 16:38 geschrieben:

Wieviel besser ist es denn?

 

Naja, in Anbetracht was der Virus in den knapp letzten zwei Jahren ausgelöst hat, scheint mir besser als die bisherige Standardtherapie schon ziemlich gut zu sein. 

marinero44
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Neuerungen in Geschäftsleitung

Relief Therapeutics kündigt Änderungen in der Geschäftsführung an
- Nermeen Varawalla, MD, PhD, MBA wird zum Chief Medical Officer ernannt und ersetzt damit Gilles Della Corte, MD
- Jeremy Meinen wird zum Chief Accounting Officer befördert
- Marco Marotta wird zum Chief Business Officer befördert

Genf, Schweiz, 30. November 2021 - RELIEF THERAPEUTICS Holding SA (SIX: RLF, OTCQB: RLFTF, RLFTY) ("Relief"), ein biopharmazeutisches Unternehmen mit dem Ziel, Patienten therapeutische Linderung bei schweren Krankheiten mit hohem ungedecktem Bedarf zu verschaffen, gab heute eine Reihe von Veränderungen in der Geschäftsführung bekannt.

Nermeen Varawalla, MD, PhD, MBA wurde in die Position des Chief Medical Officer berufen und berichtet an Raghuram (Ram) Selvaraju, PhD, MBA, den Vorsitzenden von Relief. Dr. Varawalla wird Gilles Della Corte, MD, ersetzen, der das Unternehmen verlässt, um sich anderen Möglichkeiten zu widmen. Nermeen Varawalla bringt bei Relief fundierte Fachkenntnisse in den Bereichen klinische Studien und medizinische Angelegenheiten ein, da sie zahlreiche internationale Teams und klinische Entwicklungsprogramme für die weltweite Einführung neuer Arzneimittel und medizinischer Geräte erfolgreich geleitet hat.

"Nermeens mehr als 30-jährige internationale Erfahrung im pharmazeutischen Sektor, einschließlich ihrer nachgewiesenen Expertise in der klinischen Entwicklung und in regulatorischen Fragen sowie ihrer Erfahrung im Bereich der seltenen Krankheiten, ist ein großer Vorteil, den wir sofort nutzen werden, wenn wir unsere klinische Pipeline durch unsere kürzlich angekündigte strategische Zusammenarbeit mit InveniAI erweitern und unsere aktuellen eigenen und partnerschaftlichen Produktentwicklungsprogramme vorantreiben", erklärte Dr. Selvaraju. "Ihre Beiträge werden in allen Bereichen von unschätzbarem Wert sein, natürlich auch in Bezug auf das Potenzial von RLF-100™ (u. a. zur Behandlung von Atemwegserkrankungen und Komplikationen bei COVID-19), die für 2022 geplante Markteinführung von ACER-001 zur Behandlung von Harnstoffzyklusstörungen und unsere anderen Pipeline-Programme."

Dr. Varawalla wechselt zu Relief von Atlantic Healthcare plc, einem spezialisierten Pharmaunternehmen mit klinischen Produkten im Spätstadium für entzündliche Darmerkrankungen und gastrointestinale Dysmotilität bei seltenen Krankheiten, wo sie als Chief Medical Officer und Leiterin der klinischen Entwicklung tätig war. Davor war Dr. Varawalla Geschäftsführerin von Clinstrat Ltd, einer Unternehmensberatung für Biowissenschaften und Gesundheitswesen, wo sie unter anderem mit Private-Equity-Firmen zusammenarbeitete, um die Investitionsthese und den Geschäftsplan für die Übernahme der Spezialpharmasparte von BTG plc zu entwickeln, die mit etwa 1 Milliarde Dollar bewertet wurde. Davor war Dr. Varawalla Senior Vice President und Leiterin der klinischen Entwicklung bei BTG International plc, wo sie ein globales Team leitete, das für die klinische Entwicklung des Produktportfolios des Unternehmens in den Geschäftsbereichen Pharmazeutika und Medizinprodukte verantwortlich war, bevor das Unternehmen 2019 von Boston Scientific für 4,4 Milliarden US-Dollar übernommen wurde.

Zuvor war Dr. Varawalla Chief Medical Officer bei Accord Healthcare UK, einer internationalen Abteilung von Intas Pharmaceuticals, und Executive Vice President von Lambda Therapeutic Research, dem Full-Service-Auftragsforschungsunternehmen von Intas. Sie begann ihre Karriere als Ärztin für Geburtshilfe und Gynäkologie an der KEM Group of University Hospitals in Mumbai, bevor sie ihre Facharztausbildung an den NHS University Hospitals in Großbritannien fortsetzte. Sie ist derzeit Präsidentin der INSEAD UK Alumni Association, Vorsitzende der Medical Advisory Group von Atorvia Health Technologies und Mitglied des International Advisory Council des Oxford India Centre for Sustainable Development.

Dr. Varawalla erwarb sowohl ihren MBBS (Bachelor of Medicine and Surgery) als auch ihren MD-Abschluss an der Universität von Mumbai, ihren Doktortitel an der Universität von Oxford, wo sie ein Rhodes Research Fellow war, und ihren MBA am INSEAD.

"Ich fühle mich geehrt und freue mich, die Rolle des Chief Medical Officer bei Relief zu übernehmen", sagte Dr. Varawalla. "Ich freue mich darauf, mit dem talentierten Managementteam des Unternehmens zusammenzuarbeiten, um neue Medikamente zu entwickeln und zu vermarkten, die einen wichtigen, ungedeckten medizinischen Bedarf für Patienten auf der ganzen Welt decken werden."

Relief gab heute außerdem bekannt, dass Jeremy Meinen, der derzeit als Vice President of Finance and Administration von Relief tätig ist, auch die Rolle des Chief Accounting Officer übernehmen wird. In dieser neuen Funktion wird er weiterhin an Jack Weinstein, Reliefs Chief Financial Officer und Schatzmeister, berichten.

Marco Marotta, der mit der Übernahme von APR Applied Pharma Research SA (APR) Teil von Relief wurde, wurde zum Chief Business Officer befördert und ist für die Geschäftsentwicklung des gesamten Unternehmens verantwortlich, einschließlich strategischer Partnerschaften, des Managements der InveniAI-Kooperation und der verschiedenen Einlizenzierungs- und Auslizenzierungsinitiativen von Relief. Er wird weiterhin an Paolo Galfetti, Präsident von Relief Europe, berichten. Herr Marotta verfügt über weitreichende Erfahrung in den Bereichen Betrieb, Verkauf und Geschäftsentwicklung in der pharmazeutischen Industrie. Während seiner Amtszeit bei APR hat er die Präsenz der Organisation in Asien und Südamerika ausgebaut und mehrere wichtige Lizenz- und Co-Development-Deals abgeschlossen. Herr Ma

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HellBoy99
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Aktuelle Corona-Impfstoffe weit weniger wirksam gegen Omikron!!!

Moderna-Chef: Aktuelle Corona-Impfstoffe weit weniger wirksam gegen Omikron

Die neue Coronavirus-Variante Omikron stellt nach Ansicht von Moderna -Chef Stephane Bancel die Impfstoffhersteller vor grosse Herausforderungen.

30.11.2021 09:13

Es werde vermutlich Monate dauern, bis die Pharmabranche in grossem Stil Vakzine herstellen könne, die auch bei dieser Variante wirkten, sagte der Chef des US-amerikanischen mRNA-Impfstoffherstellers der "Financial Times" (Dienstag). Die bestehenden Impfstoffe dürften hingegen weit weniger wirksam sein als gegen frühere Stämme. "Der Rückgang dürfte erheblich sein. Ich weiss nur nicht (um) wie viel, weil wir auf die Daten warten müssen", sagte Bancel.

Moderna und der US-Konkurrent Pfizer mit seinem deutschen Partner Biontech überprüfen aktuell, ob sie ihre neuen Impfstoffen an die Omikron-Variante anpassen müssen. Daten darüber, wie die vorhandenen Impfstoffe gegen die Variante wirkten, dürften laut Bancel innerhalb von zwei Wochen vorliegen.

Da die Hersteller nicht sofort Milliarden Dosen der an Omikron angepassten Impfstoffe auf den Markt bringen könnten, sei es in der Zwischenzeit sinnvoll, Älteren und Menschen mit geschwächtem Immunsystem stärkere Auffrischungsimpfungen zu verabreichen, empfahl der Moderna-Chef. Dabei sagte Bancel voraus, dass Moderna im kommenden Jahr insgesamt zwei bis drei Milliarden Dosen der neuen Vakzine produzieren könne.

Die Weltgesundheitsorganisation WHO misst der Omikron-Variante zwar ein sehr hohes Risiko bei und hat sie als besorgniserregend eingestuft. Gleichzeitig hatte die UN-Behörde aber auch betont, dass die Wissenschaft noch sehr wenig darüber wisse, wie sich Omikron auf den Verlauf der Pandemie auswirken wird. Die Risiko-Bewertung sei deshalb mit einem sehr hohen Unsicherheitsfaktor behaftet und könne sich noch ändern.

Bancel zeigte sich weniger zuversichtlich: "Alle Wissenschaftler mit denen ich gesprochen habe, sind der Meinung: 'Es wird nicht gut gehen'." Laut dem Moderna-Chef deuten die hohe Zahl der Omikron-Mutationen auf dem Spike-Protein, das das Virus zur Infektion menschlicher Zellen verwendet, sowie die rasche Ausbreitung der Variante in Südafrika darauf hin, dass die derzeitige Impfstoffgeneration im nächsten Jahr wohl geändert werden muss.

Insgesamt beträfen 32 der 50 Mutationen in der Omikron-Variante das Spike-Protein, sagte der Moderna-Chef. Die meisten Experten gingen davon aus, dass eine so stark mutierte Variante erst in ein oder zwei Jahren auftauchen würde, fügte der Manager hinzu.

Quelle: https://www.cash.ch/news/top-news/biotechnologie-moderna-chef-aktuelle-c...

 

Ein Plan bringt Stabilität. Auf festem Boden lässt sich Erfolg aufbauen.
Es gibt nichts Gutes oder Schlechtes, nur das Denken macht es so.
Immer besser werden wollen- in allem, was wir tun.
 

marinero44
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interessanter Link wegen Klage
HellBoy99
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Erwartete pharmakologische Rolle von Aviptadil bei COVID-19

Erwartete pharmakologische Rolle von Aviptadil bei COVID-19

Hier der Originallink: https://link.springer.com/article/10.1007/s11356-021-17824-5

Abstrakt

Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) ist ein Neuropeptid, das von den Lymphzellen produziert wird und eine wichtige Rolle bei immunologischen Funktionen zur Kontrolle der Homöostase des Immunsystems spielt. VIP wurde als starker entzündungshemmender Faktor identifiziert, der sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunität stärkt. Seit Dezember 2019 wurde SARS‐Cov‐2 für die weltweit verbreitete Krankheit COVID‐19 verantwortlich gemacht. Zur Behandlung von COVID-19 stehen noch keine spezifischen Therapien oder 100 % wirksame Impfstoffe zur Verfügung. Die Neupositionierung von Medikamenten kann eine Strategie darstellen, und mehrere Medikamente wurden umfunktioniert, darunter Lopinavir/Ritonavir, Remdesivir, Favipiravir und Tocilizumab. Dieses Papier beschreibt die wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften des synthetischen VIP-Medikaments (Aviptadil), das derzeit in klinischen Studien getestet wird. Eine patentierte Formulierung von vasoaktivem Darmpolypeptid (VIP), RLF-100 (Aviptadil) wurde entwickelt und schließlich 2001 von der FDA für Humanstudien und 2005 von der europäischen Arzneimittelbehörde zugelassen für die Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie im Jahr 2005. Zulassungen für neue Arzneimittel (IND) für Humanstudien mit Aviptadil wurden sowohl von der US-amerikanischen FDA als auch von der EMEA garantiert. Vorläufige klinische Studien scheinen den Nutzen von Aviptadil zu unterstützen. Allerdings haben solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID‐19‐Patienten besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich. Es wurde 2001 von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung des akuten Atemnotsyndroms und 2005 für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie als Orphan Drug Designation ausgezeichnet und EMEA. Vorläufige klinische Studien scheinen den Nutzen von Aviptadil zu unterstützen. Allerdings haben solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID‐19‐Patienten besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich. Es wurde 2001 von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung des akuten Atemnotsyndroms und 2005 für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie als Orphan Drug Designation ausgezeichnet und EMEA. Vorläufige klinische Studien scheinen den Nutzen von Aviptadil zu unterstützen. Allerdings haben solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID‐19‐Patienten besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich. solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID-19-Patienten haben besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich. solche Medikamente wie Aviptadil bei COVID-19-Patienten haben besondere Sicherheitsprofile. Daher sind für diese Verbindungen angemessene klinische Studien erforderlich.

Einführung

Gemäß der Klassifizierung des National Institute of Health (NIH)/Food and Drugs Administration (FDA) ist Atemversagen eines der wichtigsten Kennzeichen von COVID-19 (Li und Ma 2020 ). Etwa 50% der Fälle sind aufgrund mangelnder Versorgung und Beatmung stark intensiviert (Robert et al. 2020 ). Mehrere Leitmoleküle versuchen, in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse zu erzielen, darunter Aviptadil, das sich derzeit in Phase II/III der klinischen Studien befindet, wo seine pharmakologischen Wirkungen gegen COVID untersucht werden. Nach einigen belastbaren Informationen wird es nun seit Juni 2020 als inhalative Darreichungsform verwendet (Scavone et al. 2020 ). Aviptadil ist eine synthetische Form des humanen vasoaktiven intestinalen Polypeptids (VIP) (Mathioudakis 2021 .).). Diese Übersichtsarbeit zeigt den etablierten Wirkmechanismus von Aviptadil, der offensichtlich durch die beträchtliche Menge an Daten aus zuverlässigen klinischen Studien gestützt wird. Das vasoaktive Polypeptid kommt in Betracht, da es an VPAC1-Rezeptoren bindet, die in den Lungenalveolarzellen vom Typ II (AT-II) in der Lunge vorhanden sind. Diese verbindliche Vorgeschichte leitet die Studie im Zusammenhang mit der COVID-19-Erkrankung ein. AT-II-Zellen machen nur 5% der Epithelzellen in der Lunge aus, sind aber entscheidend für den Sauerstofftransfer und die Surfactant-Produktion und sind auch für die Bildung von alveolären Typ-1-Zellen verantwortlich (Singh und Chaturvedi 2020 ; Moody et al. 2000 ; Maurer 2020). ACE2 ist ein Oberflächenrezeptor, der auf Typ-II-Zellen vorhanden ist und selektiv vom SARS-CoV-2-Virus angegriffen wird (Jia et al. 2005 ). In der Lunge ist eine hohe Menge an vaso-intestinalen Polypeptiden vorhanden, und die Bindung an die AT-II-Zellen verhindert die NMDA-induzierte Caspase-3-Aktivität (Poduri et al. 2020 ). Die Aktivierung führt zur Hemmung der IL6- und TNFα-Produktion (Tanaka et al. 2014 ). AT-II hilft auch bei der Vorbeugung von Lungenödemen und reguliert die Produktion von Surfactant (Han und Mallampalli 2015 ). Aviptadil wirkt als Barriere an der Alveolarschnittstelle und schützt die Lunge vor dem Versagen und andere Organe vor der Beeinflussung (clinicaltrials.gov 2021 .)). In der Phase-II-Studie gab es einen offensichtlichen Ausgang gegen COVID19, bei der fünf Studien unter dem Einfluss der Europäischen Regulierungsbehörde (europa.eu 2021 ) durchgeführt wurden. Die Infusion von Aviptadil zeigte gute Ergebnisse mit einigen Nebenwirkungen, einschließlich Veränderungen des Blutdrucks, der Herzfrequenz und des EKGs (Lythgoe und Middleton 2020 ). Es wurde festgestellt, dass Aviptadil vorteilhafte Wirkungen bei der Wiederherstellung von Funktionen bei pulmonaler Hypertonie, ARDS und akuter Lungenverletzung ausübt (Johnson und Matthay 2010 ). Frühere Forschungen und neuere klinische Studien haben gezeigt, dass eine COVID-induzierte Pneumonitis mit einer Aviptadil-Infusion mit maximaler intensiver Sorgfalt behandelt werden kann (Petkov et al. 2003 .).). Begleiterkrankungen wie Rauchen und kardiovaskuläre Komplikationen führen zu einer schlechten Wirksamkeit von Aviptadil (Chatila et al. 2008 ). Im Mai 2020 wurde die Notfallanwendung von Remdesivir von der FDA zugelassen, die vollständig auf oberflächlichen Ergebnissen beruhte, jedoch nicht so signifikant; andererseits ist Aviptadil eine wirksame und sichere Alternative (fda.gov 2021 ).

Vasoaktives Darmpeptid

Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) ist ein proteinhaltiges Peptidhormon, das aus 28 Aminosäuren besteht (Iwasaki et al. 2019 ). VIP ist ein Neuropeptid, das sowohl von Immunzellen als auch von Nervenenden synthetisiert und abgegeben wird, was sowohl mit zentralen als auch peripheren Aktivitäten verbunden ist (Grant et al. 2006 .).). VIP wird vom NANC-Nervensystem (nonadrenergic noncholinergic autonomic nerventransmitter) freigesetzt, das ein hemmender Neurotransmitter ist. VIP bindet an zwei seiner Rezeptoren, VPAC-1 und VPAC-2, die zur Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) gehören. VIP aktiviert zusammen mit dem Hypophysen-Adenylat-Cyclase-aktivierenden Polypeptid (PACAP) VPAC-1 und VPAC-2. VIP zeigt verschiedene physiologische Wirkungen im Magen-Darm-Trakt und mischt sich auch dort in eine pathologische Kaskade ein; Darmkontraktilität und Zellmotilität werden durch die VIP-Wirkung gezeigt. Die Aktivierung von VPAC-1 zeigt signifikante Ergebnisse im Dickdarm, wenn sie an Mäusen und Menschen getestet wird. Im Fall des Rattenileums zeigt es vorherrschende Wirkungen in Schleimhaut- und Submukosaschichten. Die VPAC-1-Aktivierung zeigt auch epitheliale Funktionen, Schleimsekretion, Ionentransport, sowie Zellvermehrung. Als eines der stärksten Neuropeptide des menschlichen Körpers weist VIP ein ausgeprägtes Expressionsmuster innerhalb der viszeralen Atemwege sowie der Nasenschleimhaut auf (Dérand et al.2004 ) (Abb. 1 ).

Abb. 1

Abbildung 1

Unterschiedliche pathologische und physiologische Wirkung von VIP auf den Magen-Darm-Trakt, den Darm, die Immunzellen, die Atemwege und den suprachiasmatischen Kern des Gehirns. VIP hilft bei der Darmkontraktion und erhöht die Beweglichkeit der glatten Muskulatur bei GIT

VIP-Produktion im Körper

Es wird von mehreren Stellen des ZNS, der Speicheldrüse, der PNS-Nervenenden usw. produziert und im suprachiasmatischen Nucleus des Hypothalamus gespeichert. VIP übt die Kontrolle über den SCN aus, der den zirkadianen Rhythmus reguliert und im Hypothalamus gespeichert wird, der intern synchronisiert wird (Achilly 2016 ). Das Chiasma opticum befindet sich genau an der Kreuzung der Region zwischen zwei Sehnerven, wo die VIP-Produktion und ihre lokalisierte Wirkung beobachtet werden (Ban et al. 1997). Ebenso produzieren der Magen-Darm-Trakt (GIT) und die Bauchspeicheldrüse VIP. Während seiner Freisetzung im GIT wirkt es auf die Hauptzellen und setzt Pepsinogen frei. Wenn es auf GIT einwirkt, besteht die grundlegende Funktion von VIP darin, die Motilität der glatten Muskulatur zu erhöhen. Bewegen sich die anderen Muskeln im GIT schneller als der Schließmuskel, spricht man von einer Entspannung, und wenn sie sich langsamer bewegen als der Schließmuskel, spricht man von einer Kontraktion (Prasse et al. 2010 ).

Funktionen und Verwendungen von VIP

Bei GIT entspannt es den unteren Ösophagussphinkter, die Gallenblase und den Magen und erhöht die Wassersekretion im Pankreassaft, Gallensaft und Pepsinogen. Es reduziert auch die Magensäuresekretion im Magen (innerbody.com 2020 ). Die Hauptfunktion von Aviptadil wird im Alveolarsack der Lunge beobachtet. Darüber hinaus verursacht es bei CVS eine koronare Vasodilatation, wodurch die Vasospastik reduziert und der Blutdruck gesenkt wird. Andererseits übt es als Ergebnis der Stimulation von β 1 -adrenergen Rezeptoren ionotrope (erhöht die Herzkontraktionen) und chronotrope (erhöht die Herzfrequenz) Wirkungen aus . VIP wird daher wahrscheinlich eine wichtige Rolle im Vagus-Herzbeschleunigersystem spielen (letstalkacademy.com 2020). Immunologisch blockiert Aviptadil wiederum die Freisetzung von TNFα und IL-6. Es bewirkt eine Verringerung von Ödemen, die durch HCL verursacht werden. Aviptadil hilft bei der Bildung von TH 2 und CD8 + -Zellen, die wesentliche Bestandteile des zerstörerischen Immunreaktionsteams sind, aber es verringert die Aktivierung von CD4 + -Zellen. Es fördert die TH 2 - Weg sowie Tregs (Zhang und ein 2007 ). Aviptadil wird hauptsächlich zur Anwendung bei der COVID-Behandlung in Betracht gezogen, da es geschädigte Zellen im Atmungssystem beeinflusst und die Atembarriere stärkt. Aviptadil ist eine injizierbare Form eines vasoaktiven intestinalen Polypeptids (VIP) in Kombination mit adrenergischem Phentolamin (Lisi et al. 2020). Es wird hauptsächlich in Kombination (Phentolamin und mit anderen Arzneimitteln) zur Behandlung von erektiler Dysfunktion verwendet. Die wichtigsten Nebenwirkungen wie niedriger Blutdruck und erhöhtes Herzzeitvolumen sind die einzigen berichteten Nachteile (Steers 2020 ). Wie wir wissen, ist Aviptadil ein synthetisches Peptid und wurde daher entwickelt, um die Nebenwirkungen zu minimieren. VIP wird in den Geschlechtsorganen sowohl bei Männern als auch bei Frauen exprimiert, wo es mit der Sexualfunktion in Verbindung gebracht wird (Azadzoi und Siroky 2010 ). Es wird auch verwendet, um die vaginale Schmierung zu erhöhen. Es reguliert auch die Prolaktinsekretion aus höheren Zentren der Hypophyse, wo die Prolaktinsekretion für die Milchproduktion in den Brustdrüsen verantwortlich ist (Al-Chalabi et al. 2020 ).

VIP-Aktivität im Atmungssystem

Die Schlüsselrolle von VIP wird in den Alveolen ausgeübt, da es homöostatische Funktionen im Atmungssystem aufweist (kidshealth.org 2020). Die jüngsten Erkenntnisse haben über seine bronchodilatatorischen und vasodilatatorischen Wirkungen berichtet. Es kann die Sekretion von Haushaltsschleim über submuköse Herkunft induzieren. Andererseits hat es, wie bereits erwähnt, eine immunmodulatorische Wirkung, die eine Suppression der humoralen Immunantwort und einen Umbau der Bronchialumgebung zusammen mit einer vaskulären und entzündlichen Abschwächung einschließt. Der Gasaustausch findet in der Alveolarwand statt, das Blut-Kohlendioxid fließt durch die Alveolen und Sauerstoff gelangt in die Blutgefäße. Dieses Alveolenepithel, das Bindegewebe und das Endothel der Blutgefäße bilden zusammen eine Membran, die als Atembarriere bezeichnet wird. Aviptadil hilft, die Barriere zu halten und das Coronavirus will sie durchbrechen (Knudsen und Ochs 2018 .)). In den Alveolen sind zwei Zelltypen vorhanden, nämlich Typ-1-Pneumozyten und Typ-2-Pneumozyten, wobei Aviptadil auf letztere einwirkt. Vasoaktives intestinales Peptid weist Affinität zu zwei Rezeptoren auf, wobei der erste (VPAC-1R) allgemein als Typ-1-Pneumozyten bezeichnet wird und der zweite (VPAC-2R) allgemein als Typ-2-Pneumozyten bekannt ist. VPAC-1 kommt hauptsächlich in Leber, Lunge, Nieren, Brustdrüsen, Milz, Lymphozyten, Dünndarm und Magenschleimhaut vor. VPAC-2 ist in der glatten Muskulatur verschiedener Organe sowie in den Gefäßwänden, dem Nebennierenmark und der Netzhaut vorhanden (Brandt und Mandiga 2020 ).

Typ-2-Pneumozyten

Typ-2-Pneumozyten besitzen in sich zwei Rezeptoren. Der erste ist der ACE 2 -Rezeptor und der zweite ist der VPAC-1- oder VIP-1-Rezeptor. Die virale Affinität zum ACE2-Rezeptor ist sehr hoch und es zerstört die Atembarriere bei der Bindung an diesen. Auf der anderen Seite bindet VIP an den VPAC-1-Rezeptor und schützt die Zelle vor der destruktiven Wirkung des Corona-Virus (Zhao et al. 2010 .).). Typ-1-Pneumozyten sind flache Zellen, die in fast 95 % der gesamten Alveolen beobachtet werden, und Typ-2-Pneumozyten sind die größeren Zellen, die etwa 5 % der gesamten Alveolen ausmachen. Die Rolle von Typ-2-Pneumozyten besteht darin, die Tensidschicht und den Sauerstofftransfer der Typ-1-Pneumozyten zu erzeugen sowie die Atembarriere aufrechtzuerhalten. Die Funktion der Tensidschicht besteht darin, die Oberflächenspannung innerhalb der Alveolen zu reduzieren und deren Kollabieren zu verhindern (sciencedirect.com 2020). Daher ist es notwendig, Typ-2-Pneumozyten zu schützen, denn wenn sie beschädigt sind, wird nicht nur der Teil der Lunge beschädigt, sondern die Fähigkeit, diesen Teil zu reparieren, wird aufgrund des Fehlens von Typ-1-Zellen reduziert. Aviptadil wirkt als Atembarriere und besitzt eine Schutzfunktion. Niedrigere Dosen des Medikaments induzieren eine Bronchodilatation, während höhere Dosen die Atembarriere schützen (Kia'i und Bajaj 2020 ) (Abb. 2 ).

Abb. 2

Figur 2

Darstellung von zwei Typen von Pneumozyten in den Alveolen und Typ I und Typ II Pneumozyten. VPAC-1- und ACE-II-Rezeptor auf Typ-II-Pneumozyten vorhanden. Pneumozyten vom Typ I, Epithelzellen und Endothel von Blutgefäßen bilden die Atembarriere

VIP-Auswirkungen auf Atemwegserkrankungen

Aviptadil zeigt seine physiologische und pathologische Wirkung bei Atemwegserkrankungen wie Asthma, COPD, Mukoviszidose, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und Sarkoidose (Lindén et al. 2003 ). Es wurde beobachtet, dass VIP einen entscheidenden Einfluss auf den Weg hat, der zu PAH führt. Im Fall von pulmonaler arterieller Hypertonie wurden bei Mäusen verminderte Serum- und Lungengewebespiegel beobachtet. Andererseits führt die Elimination des VIP-Gens zu einer moderaten oder höheren Inzidenz von PAH (Morrell et al. 2013). In den klinischen Studien initiierte Aviptadil eine Verringerung des mittleren Lungendrucks mit einer begleitenden Erhöhung der kardiovaskulären Ausbeute und einer gemischten venösen Blutoxygenierung. Darüber hinaus zeigten spätere Untersuchungen seine immunmodulatorischen Wirkungen. Schließlich beugt VIP auch der bronchialen Hyperaktivität, optional zur präkapillären pneumonischen Hypertonie, vor (Leuchte et al. 2008 ). Es gibt nicht viele Beweise für Studienmaterial bezüglich der Aktivität von VIP bei Sarkoidose, aber positive Studiendaten bezüglich Sarkoidose werden berichtet. Es zeigt entzündungshemmende Wirkungen und reduziert die TNF-Aktivität. Auf der anderen Seite Asthma, bei dem es sich um eine anhaltende entzündliche Erkrankung handelt, die durch Th 2 . vermittelt wirdZellen, TREGS, Mastzellen, Eosinophile, Neutrophile, zusammen mit der Beteiligung von Zellen mesenchymalen Ursprungs, wie Epithel- und Endothelzellen, Fibroblasten und glatte Muskelzellen, werden überwiegend betroffen. Asthma ist durch Bronchokonstriktion und Immunreaktion gekennzeichnet, so dass VIP eine mildernde Wirkung auf Asthma hat. Ein pharmakologischer Agonist von VIP könnte auch eine andere zielgerichtete Therapie ergänzen und für Patienten geeignet sein, da Kortikosteroide und Anticholinergika schwere Nebenwirkungen aufweisen (Spencer und Weller 2010 ; Qureshi et al. 2014 .).). COPD wird mit dem Th1-Weg interveniert, der durch die Wirkung von VIP nicht beeinflusst wird. Andererseits wird der Th2-Weg durch die Wirkung von VIP herunterreguliert, von dem berichtet wurde, dass es die Apoptose von alveolären L2-Zellen durch Tabakrauch-induzierte Zytotoxizität hemmt und folglich die Entwicklung der Krankheit verhindert (Wei und Sheng 2018 .).). Die Schleimabsonderung in der Lunge wird durch Acetylcholin und VIP bewirkt, die bis zu einem gewissen Grad synergistisch wirken. Physiologisch geht dieser Synergismus bei Mukoviszidose verloren; somit wird die VIP-Sekretion in diesem Fall verringert. In ähnlicher Weise ist die Reaktion der submukösen Organe auf VIP bei Patienten mit Mukoviszidose verblasst. Aviptadil verursacht eine Erhöhung des CFTR-Spiegels mit einem dreifachen Anstieg des Cl-Ausflusses in Bronchialepithelzellen (Saint-Criq und Gray 2017 ; Dasenbrook 2020 ).

Einführung in SARS-CoV-2

Die Coronavirus-Krankheit wurde im Jahr 2019 identifiziert und daher als COVID-19-Krankheit bezeichnet. Erreger ist das neuartige Coronavirus, das auch als Coronavirus des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2) bekannt ist. Die Weltgesundheitsorganisation hat COVID-19 zu einer globalen Pandemie erklärt. Das Virus wurde erstmals im Dezember 2019 in Wuhan (Hubei) in China identifiziert. Es wurde in den Atemwegen der infizierten Patienten gefunden, was ein Hinweis auf den neuen β-Stamm des Coronavirus war. Hier wird die detaillierte Struktur von SARS-CoV-2 sowie seine Interaktion mit dem Rezeptor demonstriert.

SARS-CoV-2-Struktur

SARS-CoV-2 ist ein nicht segmentiertes ssRNA-Virus mit positivem Sinn, das von einer großen Anzahl glykosylierter Spike-Proteine ​​umhüllt ist und die Oberfläche des Virus bedeckt (Singh et al. 2020 ). Das SARS-CoV-2-Virus ist 29,9 kb lang und besteht aus vier Hauptstrukturproteinen, die das Glykoprotein der kleinen Hülle (E), das Glykoprotein der Membran (M), das Glykoprotein Nukleokapsid (N) und das Glykoprotein Spike (S) (Astuti und .) sind Ysrafil 2020). Das N-Protein ist die funktionelle Einheit des SARS-CoV-2-Virus. Es befindet sich im Bereich des endoplasmatischen Retikulum-Golgi-Apparats und ist strukturell an das Nukleinsäurematerial des Virus angeheftet. Da das Protein mit der viralen RNA verbunden ist, ist das Protein an Prozessen beteiligt, die das virale Genom und den viralen Replikationszyklus umfassen (McBride et al. 2014 ). Das M-Protein spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Bestimmung der Struktur des Virus (Ghosh et al. 2021 ). Es hilft bei der Stabilisierung von Nukleokapsiden und dem N-Protein-RNA-Komplex innerhalb des inneren Virions, wodurch es die Vervollständigung des viralen Zusammenbaus erleichtert (Neuman et al. 2011 ). Das E-Protein spielt eine bedeutende Rolle bei der Produktion und Reifung des Virus (Ruch und Machamer 2012). Das S-Protein ist ein Transmembranprotein des Klasse-1-Typs des trimeren TM-Glykoproteins, das für den Eintritt des Virus verantwortlich ist. Das S-Protein ist der Schlüsselfaktor für eine Virusinfektion (Bosch et al. 2003 ). Der trimere Teil des S-Proteins ist die Grundeinheit für die Bindung des S-Proteins an den Rezeptor. Der S1-Teil des S-Proteins besteht aus der Rezeptor-Bindungsdomäne oder RBD, die hauptsächlich beim Bindungsprozess hilft. Der S2-Teil enthält die HR-Domäne, die Heptad-Repeat oder HR1 und HR2 umfasst und für die Fusion des Virus mit der Zellmembran verantwortlich ist (Du et al. 2009 ) (Fig. 3 ).

Abb. 3

Figur 3

Struktur von SARS-CoV-2 mit N-Protein, E-Protein, S-(Spike-)Protein und M-Protein. Das N-Protein ist die funktionelle Einheit des SARS-CoV-2-Virus. Das E-Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Produktion und Reifung des Virus. Das S-Protein ist ein Protein vom Transmembrantyp. Es handelt sich um ein trimeres TM-Glykoprotein der Klasse 1, das für den Eintritt des Virus verantwortlich ist. Das S-Protein ist der Schlüsselfaktor für eine Virusinfektion. Das M-Protein spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Bestimmung der Struktur des Virus

SARS-CoV-2-Interaktion mit Rezeptor

Die Invasion von SARS-CoV-2 in die Lungenbahn führt hauptsächlich zur Zerstörung der Atemschranke, die sich aus Epithelgewebe, Bindegewebe und dem Endothel der Blutkapillaren zusammensetzt (Gu und Korteweg 2007 ). Die Diffusion von O 2 und CO 2 erfolgt über die Atembarriere; Daher beeinflusst jedes Problem mit der Atembarriere den Atmungsprozess. Epithelgewebe weist alveoläre Epithelzellen oder Pneumozyten auf, die von zwei Typen sind: Typ I und Typ II. SARS-CoV-2 bindet an die Typ-II-Pneumozyten, die in den Alveolenwänden vorhanden sind (Cardani et al. 2017). Pneumozyten vom Typ II haben eine sehr entscheidende Bedeutung für die Produktion von Surfactant, Pneumozyten vom Typ I und vor allem für den Sauerstofftransfer (Fehrenbach 2001 ). Es hilft vor allem bei der Aufrechterhaltung der Atembarriere (LeMessurier et al. 2020 ). Pneumozyten vom Typ II besitzen einen Angiotensin-Converting-Enzym-2-(ACE2)-Rezeptor, der für die virale Anheftung verantwortlich ist. SARS-CoV-2 muss vor der Bindung an ACE2 aktiviert werden (Zhang et al. 2020 ). Aktivierung bedeutet die Exposition der S1/S2-Stelle des viralen S-Proteins gegenüber dem Rezeptor (Coutard et al. 2020 ). Für die Aktivierung des SARS-CoV-2 ist neben dem viralen S-Protein das Typ-II-Transmembran-Protease-Serin-Protein oder TMPRSS2 verantwortlich (Simmons et al. 2013 .).), was den Viruseintritt erleichtert. Das S-Protein bindet zum Priming an TMPRSS2, was zur Spaltung des S-Proteins an der S1/S2-Stelle führt. Die Spaltung der S1/S2-Stelle legt das rezeptorbindende Protein frei, das sich auf dem S1-Teil des S-Proteins befindet. Furin ist neben TMPRSS2 auch für die Aktivierung des S-Proteins verantwortlich (Thunders and Delahunt 2020 ). Der S1-Teil des Proteins bindet an den ACE2-Rezeptor und erleichtert so den Viruseintritt. Der S2-Teil steht im Zusammenhang mit der Fusion der Virusmembran mit der Zelle, wodurch eine weitere Virusinfektion ausgelöst wird. Das SARS-CoV-2 bindet auch an den Gangliosid-Typ-1-Rezeptor (GM 1). Die Bindung von SARS-CoV-2 an den ACE 2-Rezeptor schädigt auch wichtige Zellen des Immunsystems, wie Makrophagen und dendritische Zellen (Tang et al. 2020 .).). Der Eintritt von SARS-CoV-2 löst die angeborene Immunantwort aus, die zur Ansammlung von alveolären Makrophagen führt, die sich von Monozyten aus dem Knochenmark unterscheiden (Merad und Martin 2020 ), die als erste Verteidigungslinie fungieren. ADAM 17, ein Metallopeptidase-Enzym, wirkt als Shedding-Enzym für den ACE2-Rezeptor (Heurich et al. 2014 ). Die Abspaltung des ACE2-Rezeptors beinhaltet die Spaltung und Freisetzung der Domäne, die an das S-Protein des Virus bindet. Eine Virusinfektion fördert eine erhöhte Immunantwort, die proinflammatorisch sein kann (Wu et al. 2020 ) (Abb. 4 ).

Abb. 4

Figur 4

Bindung von SARS-CoV-2 an Typ-II-Pneumozyten und Makrophagen an der ACE2-Enzymstelle unter Verwendung von Spike-Protein, das durch TMPRSS2 oder Furin auf den Zellen aktiviert wird. Das ACE2-Enzym wird von ADAM17 freigesetzt, einer Metallopeptidase, die für den Bindungsprozess zur Verfügung steht

Immunologische Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion

SARS-CoV-2 bindet an die Zelle, indem es an den ACE2-Rezeptor bindet. Das S-Protein des Virus weist eine Bindungsaffinität gegenüber der ACE2-Bindungsdomäne auf. Dies führt zur Verschmelzung des Virus mit den gesunden Zellen, was zum Eindringen von viraler RNA führt (Zhou et al. 2015 ). Die infizierte Zellmaschinerie wird verwendet, um durch Replikation mehr RNA zu produzieren. Bei diesem Prozess findet eine Zelllyse statt. Wenn die neuen Viruszellen in der infizierten Zelle produziert werden, durchbrechen sie die Zellmembran, um herauszukommen (Lodish et al. 2000). Die NK- oder natürlichen Killerzellen, die den angeborenen Arm des Immunsystems darstellen, stellen dar, dass die Proteinmenge auf der Membran der infizierten Zelle nicht optimal ist, was weiter zeigt, dass die Zelle infiziert ist und die innere Maschinerie nicht richtig funktioniert (Vivier et al. 2011 ). Eine normale Zelle produziert das Protein des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse 1 (MHC1), das von den NK-Zellen identifiziert wird und gesunde Zellen vor dem Angriff von NK-Zellen schützt (Paul und Lal 2017 .).). Andererseits produzieren die mit SARS-CoV-2 infizierten Zellen dieses komplexe Protein nicht, da ihr Zellkern nicht gesünder ist; Daher werden die NK-Zellen aktiviert und greifen diese infizierten Zellen weiter an. Die NK-Zellen lösen NMDA-induzierte Caspasen aus, die die Zelle auf den apoptotischen Weg vorbereiten. Außerdem setzen die NK-Zellen ein Enzym namens PERFORIN frei, das ein Loch in die Zielzellen schlägt und dann Granzym sendet, das die Zelle zur Apoptose auslöst (Topham und Hewitt 2009 .).). Immer wenn eine Zelle mit dem Virus infiziert wird, tritt ihr zellulärer Abwehrmechanismus in Aktion, indem Interferone, insbesondere Interferon β, freigesetzt werden, was ein Signal für die Nachbarzellen ist, viel stärker zu werden, um der Virusinfektion zu widerstehen. Das SARS-CoV-2 hemmt den zellulären Abwehrmechanismus. Virales Protein verhindert die Interferonproduktion der infizierten Zellen, da die zelluläre Maschinerie entführt wird (Frieman und Baric 2008). Dadurch werden die Nachbarzellen von der Situation in der Nähe nicht wahrgenommen und bleiben anfällig für den Virusangriff. Die Infektion von Makrophagen und dendritischen Zellen durch SARS-CoV-2 induziert Konformationsänderungen in der Membran, an der Antigen viralen Ursprungs befestigt ist, und wirken somit als Antigen-präsentierende Zellen (APCs), die sich naiven T-Zellen präsentieren. In Gegenwart von IL-4 oder IL-13 werden T-Helfer-2-(Th2)-Zellen in die Nähe gebracht und setzen den Th2-Weg fort, der entzündungshemmend wirkt. Andererseits bringt IL-12 Th1-Zellen ein, die den Th1-Weg aufweisen, der im Gegenteil entzündungsfördernd wirkt (Bellinghausen et al. 2003 .).). SARS-CoV-2 verstärkt hauptsächlich die entzündungsfördernde Wirkung und die Sekretion von stärker entzündlichen Molekülen. Dies führt auch zu einer erhöhten Produktion von Zytokinen und Chemokinen, nämlich CXCL1, CXCL2, CCL3, CCL4, CCL5/RANTES, CXCL10, CXCL1 und CXCL2 bringt Neutrophile, während CCL3, CCL4 und CCL5/RANTES Makrophagen, Monozyten einbringen und T-Zellen. Diese Chemokine fungieren als Signale für die Makrophagen, Monozyten und andere Immunzellen, um den Entzündungsprozess zu unterstützen. CXCL10 ist derjenige, der für den Zytokinsturm verantwortlich ist. Obwohl Makrophagen als wichtige antivirale Wirkstoffe fungieren, macht es das ACE2-Enzym zu einer Beute für SARS-CoV-2 und macht das Lungenparenchym somit anfällig für den Virusangriff (Coperchini et al. 2020 ) (Abb. 5 ).

Abb. 5

Abbildung5

Ein Eindringen von viraler RNA in die Zelle verursacht den Zelltod aufgrund des Aufbrechens der Zellmembran und den Nachweis von NK-Zellen aufgrund des Fehlens des MHC-1-Proteins. NK-Zellen setzen Perforin frei, das ein Loch in die Zelle bohrt und dann Granzyme freisetzt, die Apoptose verursachen. B Eine Virusinfektion hemmt den Kern der infizierten Zelle, Interferon β freizusetzen. C SARS-CoV-2 bindet an Makrophagen und initiiert die Sequenz der Chemokinfreisetzung und des Zytokinsturms

RAS-Pfad

Der RAS-Weg wird von entscheidenden Zellen ausgeführt, die als juxtaglomeruläre (JG) Zellen bezeichnet werden, bei denen es sich um Renin-sekretierende spezialisierte glatte Muskelzellen handelt (Gomez und Sequeira-Lopez 2018 ). Die Reninproduktion ist das Ergebnis eines niedrigen Blutdrucks; sympathische Nerven feuern die JG-Zellen während Stress und Signale von Macula densa-Zellen, die in distalen gewundenen Tubuli vorhanden sind (DCT) (Persson 2003 ; Peti-Peterdi und Harris 2010 ). Bei niedrigem Blutdruck stimulieren die Macula densa-Zellen JG-Zellen über Prostaglandine, die als lokale Botenstoffe fungieren (Sparks et al. 2014 ). Angiotensinogen, ein inaktives Protein (485 Aminosäuren lang), das von den Leberzellen produziert wird, wird durch Renin in ein aktives Protein Angiotensin 1 (10 Aminosäuren lang) umgewandelt (Nehme et al.2019 ). Das in den Endothelzellen vorhandene Enzym ACE 1 wandelt Angiotensin 1 in Angiotensin 2 (8 Aminosäuren lang) um, das etwas aktiver ist als Angiotensin 1. Angiotensin 2 bewirkt eine Kontraktion der glatten Muskulatur der Blutgefäße, wodurch zunehmender Widerstand. Es wirkt auf die Hypophyse und setzt antidiuretisches Hormon (ADH) frei, das den Widerstand in den Blutgefäßen erhöht, wodurch die Nieren mehr Wasser speichern können (Benigni et al. 2010 ; Boone und Deen 2008 ). Angiotensin 2 wirkt auch auf die Nebenniere, um Aldosteron freizusetzen, das hilft, Wasser und Salze in der Niere zu speichern. Das Interessante am RAS-System ist, dass es in der Niere beginnt und endet (Lefebvre et al. 2019 ) (Abb. 6).

Abb. 6

Abbildung6

Der RAS-Signalweg zeigt, wie verschiedene Reize wie die Senkung der Blutdrucksignale des sympathischen Nervs und eine niedrige Salzkonzentration die Reninproduktion induzieren, die bei der Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin-I hilft, das durch das in den Endothelzellen des Blutes vorhandene ACE-II-Enzym weiter in Angiotensin-II umgewandelt wird Schiffe

ACE1/ACE2 Ausgleichs-RAS

Wie bereits erwähnt, induziert Angiotensin 2 eine Vasokonstriktion, andererseits ist es entzündungsfördernd (Brewster und Perazella 2004 ). Angiotensin 2 bindet an den AT1-Rezeptor und produziert in der Zelle reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Die Produktion von ROS ist nicht nur für die Zelle, sondern auch für ihre umgebenden Zellen toxisch (Pendergrass et al. 2009 ). Sobald ROS aus der Zelle freigesetzt wird, beginnt es die umgebenden Zellen zu schädigen, wodurch eine Triggerreaktion ausgelöst wird, um die Makrophagenaktion einzuleiten und sie in die Nähe zu bringen, wodurch das Immunsystem weiter aktiviert wird (Nita und Grzybowski 2016 ). Angiotensin 2 verursacht Entzündungen, Apoptose und Gewebeumbildung, die hauptsächlich das Lungen- und Herzgewebe betreffen und daher ein optimales Gleichgewicht erfordern (Gheblawi et al.2020 ). Die Wirkung des ACE2-Enzyms ist unten in der Abbildung dargestellt ( 7 ).

Abb. 7

Abbildung7

A Ausgleich des RAAS-Systems durch das ACE1/ACE2-Enzym durch Ausgleich des Verhältnisses der Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Konzentration. B Ungleichgewicht des RAAS-Systems, verursacht durch SARS-CoV-2 durch Bindung an das ACE2-Enzym, wodurch die Umwandlung von Angiotensin-II in Angiotensin-I gehemmt wird, wodurch eine entzündungsfördernde Wirkung gefördert wird

ACE2 ist eine Carboxypeptidase und für die Zerstörung von Angiotensin 2 verantwortlich (Clarke und Turner 2012 ). Die katalytische Ektodomäne von ACE2 wird mit Hilfe der Metalloprotease ADAM17 aus den Zellen freigesetzt, wie bereits erwähnt (Jia et al. 2005 ). Angiotensin 1 wirkt im Gegensatz zu Angiotensin 2 gefäßerweiternd und entzündungshemmend. Somit werden die Wirkungen des RAS-Wegs sowohl durch ACE1- als auch durch ACE2-Enzyme ausgeglichen (Donoghue et al. 2000 ).

SARS-CoV-2 und RAS

Eine SARS-CoV-2-Infektion führt zu einem großen Ungleichgewicht im RAS-Signalweg. Es wirkt über zwei Wege, nämlich. Hemmung der ACE2-Aktivität und Verringerung der ACE2-Expression. Eine Infektion durch SARS-CoV-2 führt zu einem Ungleichgewicht zwischen ACE1- und ACE2-Produkten, wodurch die Angiotensin-2-Aktivität erhöht wird, was zu einer Gefäßverengung und entzündungsfördernden Wirkungen führt (Behl et al. 2020 ). Dadurch kann der Blutdruck erhöht werden (Danilczyk und Penninger 2006). Die Immunantwort wird durch die Ansammlung von Makrophagen aufgrund des AT1-Signals verstärkt, was die Virusinfektion erhöhen kann. Patienten, die anfälliger für Angiotensin-2-assoziierte Schäden und eine verminderte Aktivität des ACE2-Enzyms während einer SARS-Virusinfektion sind, können aufgrund eines Ungleichgewichts bei ACE1- und ACE2-Produkten eine Kette von schädlichen Wirkungen auslösen (Benigni et al. 2009 ).

Wirkmechanismus von Aviptadil

Die Forschung zur physiologischen Aktivität von VIP in der Atemtherapie hat einige wichtige Verbesserungen bei der COVID-19-Krankheit gezeigt. Von mehreren VIP-Medikamenten hat Aviptadil das Potenzial, als SARS-CoV-Caspase-Blocker zu wirken (Busnadiego et al. 2020 ).

Lokalisierung der Lungengeweberezeptoren

Zunächst ist es wichtig, die Rezeptorlokalisierung der SARS-CoV-Angriffsstelle und der Aviptadil-Anheftungsstelle zu verstehen. Lungenalveoläre Epithelzellen enthalten alveoläre Typ-2-Proteine, die für die Alveolarfunktion und den Gasaustausch verantwortlich sind. Diese Proteine ​​sind auch in Enterozyten vorhanden, also den Zellen, die für den Kontakt mit der äußeren Umgebung verantwortlich sind (Brosnahan et al. 2020 ). Sie sezernieren Surfactant, ein Molekül, das die Oberflächenspannung reduziert und zu den elastischen Eigenschaften der Lunge beiträgt (Lewis und Jobe 1993 ). Diese Zellen haben eine hohe Konzentration von ACE 2 -Rezeptoren auf ihrer Membran, die der Eintrittspunkt für die Anheftung des Virus ist und die Infektion in anderen menschlichen Zellen fortpflanzt (Galanopoulos et al. 2020 .).). Andererseits haben Typ-2-Zellen auch das TMPRSS2-Protein, das durch Bromhexin und Chemostat-Mesylat blockiert wird. Virale Replikation und Ruptur setzen inflammatorisches Cytokinin frei und zerstören die Surfactant-Produktion (Shen et al. 2017 ). Die Aktivität von Aviptadil wird durch Typ-1-VIP-Rezeptoren (VPAC1) und Typ-2-Rezeptoren (VPAC2) vermittelt, die beide durch die Polypeptid-aktivierende Hypophysen-Adenylcyclase (PACAP) aktiviert werden (Martínez et al. 2019 ). VPAC1 kommt im Lungengewebe häufiger vor, während VPAC2 hingegen in glatter Muskulatur, Mastzellen und dem basalen Teil der Lungenschleimhaut am häufigsten vorkommt (Mathioudakis et al. 2013 ). Außerdem ist eine Protein-Caspase vorhanden, die durch NMDA-Zellen induziert wird und den programmierten Zelltod durchführt, wenn sich das Virus anheftet (Parrish et al.2013 ). Interessanterweise sind die Gene, die die entzündliche Caspase kodieren, in der Nähe des menschlichen Chromosoms und des Mauschromosoms vorhanden, wo sie zunächst in inaktiver Form als Procaspase in ruhenden Zellen produziert werden (McIlwain et al. 2013 ).

Aviptadil-Wirkung gegenüber Caspase-Protein

Der erste Schritt bei jeder Virusinfektion ist die Bindung des Virus an eine Wirtszelle durch den Zielrezeptor. SARS-CoV dringt in die Zellen durch Interaktion von viralem Spike oder S-Glykoprotein in Spike (eine Proteinhülle des Coronavirus mit charakteristischer rundköpfiger und hochgestielter Morphologie) mit dem ACE2-Enzym ein, das auf Typ-2-Pneumozyten vorhanden ist (Mariappan et al. 2020 ). Hier führt das TMPRSS2-Protein das S-Protein dazu, sich mit ACE2 zu verbinden, wo ein Teil des Virus auch mit GM1 verbunden wird, dem sogenannten Gangliosid-Typ (Hoffmann et al. 2020 .).). Das Ergebnis dieser Anheftung führt zum Eindringen des Virus in die Zelle und beginnt, mehr Viren zu produzieren, was zur Zelllyse führt. Diese kranke Zelle wird von natürlichen Killerzellen oder CD8-Zellen entdeckt, die dann die Zelle anweisen, sich unter dem Befehl eines Proteins namens Caspase selbst zu töten (Loiseau et al. 2020 ). Hier fungiert Aviptadil als Aasfresser für Zellen. Wenn Aviptadil an den VPAC1-Rezeptor der betroffenen Typ-2-Pneumozyten angelagert wird, führt der sekundäre Mechanismus innerhalb der Zelle zu einer Blockade der Reaktion auf Caspasen. Dadurch wird der Zelltod verhindert (Couvineau und Laburthe 2012). Aviptadil zeigt einen Schutzmechanismus, indem es nicht nur den Zelltod verhindert, sondern auch Immunzellen hemmt, TNF-alpha und den IL6-Faktor zu produzieren, damit Immunzellen nicht überreagieren (Kany et al. 2019 ). Darüber hinaus verbessert Aviptadil den durch nekrotische Störungen induzierten ödematösen Zustand, dh ein akutes Atemnotsyndrom, reduziert so die Flüssigkeitsansammlung und schützt die Lunge (Matthay et al. 2019 ) (Abb. 8 ).

Abb. 8

Abbildung 8

Aviptadil schützt Typ-2-Pneumozyten, indem es an den VPAC-1-Rezeptor bindet und die durch das Coronavirus induzierte Caspase-Wirkung verhindert, die mit Hilfe des ACE-II-Rezeptors auch an die Typ-II-Pneumozyten bindet. Caspase weist die Zellen an, sich selbst zu töten, was die Apoptose fördert

CCL5-, CCL4- und CCL3-Chemokine gehören zur CC-Familie, die auch als Makrophagen-Inflammatorisches Protein-1-beta (MIP-1beta) bekannt ist. Das CCL5/RANTES-Chemokin ist beim Menschen auf Chromosom 17 lokalisiert und aktiviert den G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Seine Hauptaufgabe besteht darin, Leukozyten in entzündliche Stellen und Kanäle einzubinden. Sie werden von T-Zellen mit Hilfe eines bestimmten Zytokins freigesetzt. CCL4 ist ein Chemo-Attraktant für eine Vielzahl von Immunzellen und besitzt eine Spezifität für den CCR5-Rezeptor (Huang und Levitz 2000). Seine Aggregation verursacht chronische Entzündungen und Leberschäden. Sie binden an die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren CCR5 und CCR8 und werden von Monozyten, Neutrophilen, B-Zellen, T-Zellen, Endothelzellen, Fibroblasten und Epithelzellen produziert. CCL3 ist an der akuten Entzündung und Aktivierung von Granulozyten beteiligt (Kategorie der weißen Blutkörperchen, auch bekannt als polymorphkernige Leukozyten) (Chaplin 2010). CXCL2- und CXCL1-Chemokine gehören zur CXC-Familie und werden auch als Makrophagen-Inflammatorisches Protein-2-alpha (MIP-2alpha) bezeichnet. CXCL2 hat eine entzündungsfördernde Wirkung und mobilisiert Zellen, indem es mit dem CXCR2-Chemokinrezeptor auf der Zelloberfläche interagiert. CXCL1 übt eine Immunantwort des Wirts aus, indem es Neutrophile angreift und aktiviert, während es auch die Freisetzung von Proteasen und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) zum Abtöten von Mikroben an der Gewebestelle aktiviert. Es vermittelt seine Funktion durch Bindung an den CXCR2-Rezeptor und Glykosaminoglykane (GAG) auf Endothel- und Epithelzellen. Unter diesen verursachen CCL5, CCL4 und CCL3 eine Zunahme bei mehreren Makrophagen, Monozyten und T-Helferzellen, die sich zur Infektionsstelle trüben, da diese die Aktivatoren von Entzündungskörpern sind (Felsenstein et al. 2020 .).; Temerozoet al. 2013 ). In ähnlicher Weise erhöhen CXCL2 und CXCL1 die Neutrophilenaggregation. Aviptadil bindet an Makrophagen oder dendritische Zellen und hemmt die Freisetzung dieser Chemokine, wodurch die Ansammlung von Monozyten, Neutrophilen und anderen Immunzellen reduziert wird. Aviptadil verteidigt Typ-2-Pneumozyten, induziert die Bronchodilatation und unterstützt das Immunsystem (Sokol und Lustre 2015 .)). Sobald Aviptadil mit der NAIVE-T-Zelle des VIP1-Rezeptors verbunden ist, wird der TH2-Weg zurückgebracht, was von der Auslösung der B-Zell-Reaktion begleitet wird, einschließlich des TH2-Wegs zusammen mit CD8-Zellen. Als Ergebnis der Aktivierung zytotoxischer Zellen unterdrückt Aviptadil den TH1-Weg und fördert TREG (T-Regulationsweg oder Immunausgleichsweg oder Immunsuppressivum) und verringert den Tumornekrosefaktor (Flynn et al. 1998 ; Corthay 2009 ). Aviptadil reduziert den IL6-Faktor und die RANTES-Sekretion. Die destruktive Immunantwort wird minimiert und auch die Reaktion auf die Zelle wird kontrolliert. Daher ist das gesamte Immunsystem ausbalanciert und verhindert außerdem die Auslösung eines Zytokinsturms (Tanaka et al. 2014 ).

Klinische Versuche

Die klinischen Studiendaten von Patienten, die Aviptadil einnehmen, zeigen eine schnelle Genesung bei COVID-induziertem Atemversagen. Aviptadil blockiert die Replikation des SARS-COV2-Virus in den Lungenzellen (biospace.com 2020 ). Es wurde beobachtet, dass, wenn das Medikament den Patienten unter Beatmung verabreicht wurde, diese innerhalb von nur 3 Tagen eine schnelle Verbesserung zeigten. Die häufigste Todesursache durch COVID-19 ist Atemstillstand. Darüber hinaus stehen noch einige Versuchsschritte für verschiedene Probleme bzw. Dosierungen von Aviptadil aus. Die kombinierte Behandlung mit einigen anderen Medikamenten wird ebenfalls evaluiert (health.economictimes.indiatimes.com 2020). Nach den jüngsten Studiendaten kann festgestellt werden, dass Aviptadil zu einer sehr schnellen Genesung beiträgt. Im Houston Methodist Hospital wurde vor dem COVID-Test ein geriatrischer COVID-positiver Fall mit Lungentransplantationsanamnese gemeldet. Der Patient zeigte sich mit einer tödlichen immunologischen Reaktion, die durch die Abstoßungsphase vermittelt wurde. In der Abstoßungsphase gibt es viele immunologische Parameter, wie MHC (Major Histocompatibility Complex), die nicht übereinstimmen. Der Körper greift das fremde Gewebe an und versucht es zu zerstören (clinicaltrialsarena.com 2020). Das Hauptziel besteht darin, die tödliche Antigen-Antikörper-Interaktion zu minimieren. Bei einem Patienten mit Nierenversagen in der Vorgeschichte, der an COVID-19 litt, zeigten die Studienberichte eine starke negative Wirkung aufgrund anderer Medikamente, auch da diese Medikamente gemäß dem medizinischen Status dieses Patienten kontraindiziert waren (Nicholson 2016 .).). Experimentell wurden 3 Infusionen von Aviptadil oder RLF-100 verabreicht, um das respiratorische Versagen zu behandeln, als das Subjekt auf die Intensivstation aufgenommen wurde. Innerhalb von 24 h wurde die dritte Infusion verabreicht, und dann wurde eine signifikante Verbesserung der Sauerstoffsättigung beobachtet. Der radiologische Status wurde auch verbessert, da die Entzündung allmählich zurückging. Mehr als 50 % Ergebnis einer partiellen Sauerstofffraktion wurden beobachtet, wie es 146 vor und 285,19 nach der Verabreichung von Aviptadil waren. Die Sauerstoffsättigung (SP02) betrug 95 vor der Medikation und 98 nach der Verabreichung von Aviptadil. Nach 1 Woche wurde die Person von der Intensivstation entlassen, und nachdem sie so gut ansprach, wurde das Medikament an weitere 15 Patienten verabreicht, bei denen die Überlebensrate erhöht war.2020). In der zweiten Fallstudie waren 45 Patienten an Beatmungsgeräten und litten an Atemversagen. In der Zwischenzeit war kein Medikament bei dieser Erkrankung wirksam und niemand kam für die randomisierte kontrollierte Studie in Frage. Eine offene Studie wurde von den Ärzten durchgeführt, die die Patienten über das neue zu injizierende Medikament informierten, von dem nur 21 Patienten für die Injektion von Aviptadil ausgewählt wurden und die restlichen 24 Patienten wie zuvor mit der üblichen Behandlung untersucht wurden. Ungefähr 80 Prozent der Patienten überlebten und erholten sich nach 60 Tagen der Aviptadil-Therapie, und 70 Prozent der Patienten erholten sich mit der Standardbehandlung. Die Beobachtung einer so hohen Erholungsrate, dh einer Überlebensrate, die neunmal höher war als die Erholungsrate der Patienten, war ein starkes Ergebnis. Die Studie wird noch durchgeführt,2021 ). Aviptadil hat langjährige Sicherheitsnachweise in Segment-2-Voruntersuchungen für Sarkoidose, Lungenfibrose, Bronchospasmus und ARDS erbracht. In diesem Segment wurden 8 Patienten mit intensivem ARDS mit einer hohen VIP-Menge behandelt. Als Ergebnis wurden sieben Patienten extubiert und am fünften Tag in Folge lebend gesehen, von denen sechs das Krankenhaus verließen, und nur ein Patient starb an dem unerwünschten kardialen Ereignis (Arondi et al. 2016 ). Im Rahmen der europäischen Zulassungsbehörde wurden fünf Phase-2-Studien mit Aviptadil durchgeführt, die zeigten, dass die IV-Infusion von Aviptadil von gesunden Probanden gut vertragen wird. Die nachteilige Wirkung umfasst Veränderungen der Herzfrequenz oder des EKGs, der Pulsfrequenz.

Seit mehreren Jahren wird Aviptadil auf einigen Intensivstationen in Verbindung mit der Überzeugung verwendet, dass es das Leben schützt und die Funktion bei pulmonaler Hypertonie, ARDS und akuter Lungenverletzung (ALI) verbessert (clinicaltrials.gov 2020 ). Eine routinemäßige Pharmakotherapie mit Aviptadil wurde auch bei kritischen Intensivpatienten beobachtet. Wesentliche Endpunkte können die Entwicklung des Sauerstoffgehalts im Blut und eine verringerte Mortalität sein. Eine klinische Studie mit Aviptadil in Phase II/III läuft noch. Auf der anderen Seite wurde zusätzlich eine Placebo-Studie durchgeführt, um die unterstützende Wirkung neben der Anti-SARS-CoV-2-Wirkung zu beobachten, um die richtige Physiologie im COVID-Zustand aufrechtzuerhalten (prnewswire.com 2020 ) (Tabelle 1 ).

Tabelle 1 Klinische Studien zu Aviptadil

Von: Erwartete pharmakologische Rolle von Aviptadil bei COVID-19

S. Nein Krankheit Behandlung Datum und Monat Phasen Überwachung
1 COVID-19 Medikament: Aviptadil 67 μg dreimal täglich für 10 Tage August 2020 Phase I Positives Ergebnis in fünf Tagen bei Sterblichkeitsrate, PaO2, FiO2
2 Coronavirus Infektion Das Präparat Aviptadil und das Präparat des Placebos 0,9% NaCl-Lösung März 2020 Phase II Laufende Forschung
3 Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) Medikament Aviptadil (RLF100) oder Placebo dreimal täglich 31.12.2020 Phase II Daten sind in Bearbeitung
4 COVID-19 mit Atemstillstand Medikament Aviptadil bis IV und Standardbehandlung
Medikament: RLP100 (AVIPTADIL)
28.02.2021 Phase II Verbesserung der Sauerstoffsättigung
5 Akute Lungenverletzung Medikament der vernebelten Organisation von Aviptadil und Placebo August 2020 Phase II
Phase III
Fortschritte bei mehreren Patienten sowie kritisch in 28 Tagen

Zukunftsperspektiven

RLF-100 ist ein patentiertes System von Aviptadil, das von der FDA in Kombination mit Phentolamin gewährt wurde und von dem erwartet wird, dass es die Möglichkeit für erektile Dysfunktion (ED) bietet. Auf Corpora cavernosum und Corpora spongiosum zeigt es gefäßerweiternde Wirkung. Daher gibt es frühere Beweise dafür, dass Aviptadil frei von störenden Nebenwirkungen ist und bessere Verabreichungsmethoden hat (clinicaltrials.gov 2020 ). Es verbessert auch die Muskelaktivität und den Blutfluss im Magen-Darm-Trakt (Browning und Travagli 2014 ). Aviptadil fördert die GIT-Motilität zusammen mit der Entspannung des unteren Ösophagussphinkters, erhöht die Wassersekretion in Pankreassaft und Galle und erhöht auch die Produktion von Pepsinogen in den Hauptzellen (Kilbinger und Weihrauch 1982 .).), (urology.med.wayne.edu 2020 ). Aviptadil zeigt bei CVS inotrope und chronotrope Wirkungen und optimiert die Blutversorgung, was wiederum die Kontraktionskraft und Herzschläge des Patienten mit insgesamt gesunder Herzwirkung erhöht. Daraus lässt sich auch schließen, dass es in Zukunft neben Infektionskrankheiten auch im CVS eine Bedeutung haben wird (Boyette und Manna 2020 ). Bei Frauen verdoppelt Aviptadil die Vaginalschmierung und reguliert die Prolaktinsekretion (Kariman 2020). Auf der anderen Seite hat Aviptadil oder RLF-100 antizytokin- und entzündungshemmende Eigenschaften. Vorläufige Studien haben seine Schutzfunktion für alveoläre Typ-2-Zellen und die Verhinderung der Replikation des SARS-COV2-Virus in der Lunge gezeigt, wodurch Lungenschäden begrenzt werden. Aviptadil wurde auch von der FDA für akutes Atemnotsyndrom und chronische Lungenerkrankungen zugelassen (Sarkar et al. 2020 ). Bei Patienten mit idiopathischer PAH werden niedrige VIP-Konzentrationen gefunden, jedoch steigt die VIP-vermittelte Rezeptorexpression. Die Substitution von chronischem externem VIP durch ein Aerosol ist für diese Patienten von Vorteil. Die Bewertung der Rolle der VIP-Substitution bei PAH-Patienten ist jedoch noch nicht erfolgt, was auch für die Formulierung als COVID-Therapie unerlässlich ist (Wu et al. 2011 .).). Aviptadil besitzt eine pulmonale und intrapulmonale Selektivität, insbesondere bei chronischer Hypoxämie oder Lungenerkrankung. Die erste gemeldete Genesung betraf einen 54-jährigen Mann, der sich mit einer Lungentransplantation manifestierte und später eine COVID-19-Infektion entwickelte. Die Behandlung mit Aviptadil-Infusion zeigt eine Erholung von COVID. Auf der anderen Seite reguliert Aviptadil besser als jedes andere Medikament die immunologische Reaktion im Körper. Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass die Selektivität von Aviptadil auf der pulmonalen Vasodilatation beruht, die wiederum mit einer erhöhten Oxygenierung und einem verringerten Lungenkollaps verbunden ist. Es wird auch vorhergesagt, dass Aviptadil sehr bald auf den Markt kommen wird (Lee und Bora 2020 ; healthwire.co 2020 ).

Abschluss

Die schnelle klinische Verbesserung wurde beim ersten Patienten beobachtet, der mit RLF-100 (Aviptadil) behandelt wurde. Die Hypothese ist, dass VIP AT-II-Zellen verteidigt, Zytokinsturm verhindert und die Sauerstoffversorgung in einer bedrohlichen Lunge erhöht. Wenn sich die Lunge mit einer SARS-CoV-2-Infektion manifestiert, spielt VIP eine entscheidende Rolle. Bei Patienten mit Beatmungsgeräten und ECMO (extrakorporale Membranoxygenierung) mit unterschiedlicher Anamnese wurde nach 3 Tagen FDA-Notfallbehandlung mit RLF-100 mit IND-Zulassung an mehreren klinischen Standorten eine schnelle Genesung berichtet. Aviptadil ist das erste vasoaktive intestinale Peptid, das als erste COVID-19-Therapie entwickelt wurde, um die Replikation des SARS-CoV-2-Virus in der Wirtszelle einschließlich Monozyten zu hemmen. RLF-100 oder Aviptadil ist ein synthetisches menschliches VIP, das ebenfalls patentiert wurde. Es ist auch mit Fast-Tracer-Kennzeichnung versehen. Alle offensichtlichen Daten, die auf der Grundlage klinischer Studien veröffentlicht wurden, scheinen bei der Definition einer pharmakologischen Leitlinie für die COVID-Behandlung sehr fruchtbar zu sein. In den jüngsten klinischen Studien ist das Gesamtzielergebnis eine enorme Verbesserung der Lebenserwartung durch die Optimierung der Sauerstoffversorgung und die Überwachung des Zytokinsturms bei COVID-19-induziertem Atemversagen.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Unzutreffend.

Abkürzungen

RAS:

Renin-Angiotensin-System

JG-Zellen:

Juxta glomeruläre Zellen

DCT:

Distaler gewundener Tubulus

AS:

Angiotensin-konvertierendes Enzym

ADH:

ADH

ROS:

Reaktive Sauerstoffspezies

SARS-COV:

Schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus

VIP:

Vasoaktives Darmpeptid

COVID-19:

Coronavirus-Krankheit-19

TMPRSS2:

Transmembranprotease, Serin 2

VPAC:

VIP-bindender Rezeptor

PACAP:

Polypeptid-aktivierende Hypophysen-Adenylcyclase

NMDA:

N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor

GM1:

Monosialotetrahexosylgangliosid

TNF:

Tumornekrosefaktor

HCL:

Salzsäure

CCL:

CC-Chemokinligand

CC:

Chemokin

MIP:

Entzündungsprotein von Makrophagen

CCR:

Chemokin-Rezeptor

CXCL:

CXC-Chemokinligand

CXCR4:

Chemokin-Rezeptor 4

GAG:

Glykosaminoglykane

TH-Pfad:

T-Helfer-Weg

CD8:

Differenzierungscluster 8

TREG:

T-Regulationsweg

IL6-Faktor:

Interleukin-6-Faktor

Intensivstation:

Intensivstation

AKUTES LUNGENVERSAGEN:

Akutem Atemnotsyndrom

NS:

Intravenös

EKG:

Elektrokardiogramm

ALI:

Akute Lungenverletzung

PaO2:

Sauerstoffpartialdruck

FiO2:

Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs

FDA:

Food and Drug Administration

ED:

Erektile Dysfunktion

GIT:

Magen-Darmtrakt

PAK:

Pulmonale Hypertonie

IND:

Erforschung eines neuen Medikaments

AT II ZELLEN:

Alveoläre Typ-2-Zellen

ECMO:

Extrakorporale Membranoxygenierung

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HellBoy99
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SIX-Management-Transaktionen, Erwerb Relief Holding SA

Hier der Originallink: https://www.ser-ag.com/de/resources/notifications-market-participants/ma...

01.12.2021

RELIEF THERAPEUTICS Holding SA

Erwerb

Namenaktien

140'000

CHF 8'981.85

 

30.11.2021

RELIEF THERAPEUTICS Holding SA

Erwerb

Namenaktien

135'000

CHF 8'640.00

 

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pirelli
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da haben sie aber unglaublich

da haben sie aber unglaublich viel geld dafür ausgegeben*lol*

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Neutrale Infos zu Zyesami (Aviptadil) Therapeutikum (01.12.2021)

Zyesami (Aviptadil) Therapeutikum (akutalisiert 01.12.2021)

Hier der Originallink: https://www.precisionvaccinations.com/vaccines/zyesami-aviptadil-therape...

Ein Beispiel:

Nasenspray Sentinox (100% zu Relief gehörend!)

Das Unternehmen meldete positive Zwischenergebnisse seiner klinischen Studie mit dem Nasenspray Sentinox bei SARS-CoV-2-infizierten Patienten, die dessen Sicherheit und Verträglichkeit bestätigten. Relief berichtete auch, dass Daten aus der Studie darauf hindeuten, dass Sentinox bei der Reduzierung der SARS-CoV-2-Viruslast auf der Ebene der Nasenschleimhaut wirksam sein könnte.

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Per
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https://www.cash.ch/news/top
Zauberlehrling
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Loser Thread

Seit 1 Jahr und für alle Zukunft ein Loser-Thread!

pirelli
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Zauberlehrling hat am 08.12

Zauberlehrling hat am 08.12.2021 20:46 geschrieben:

Seit 1 Jahr und für alle Zukunft ein Loser-Thread!

oh du bist ja noch unterhaltsamer als ich...

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pirelli hat am 08.12.2021 20

pirelli hat am 08.12.2021 20:58 geschrieben:

Zauberlehrling hat am 08.12.2021 20:46 geschrieben:

Seit 1 Jahr und für alle Zukunft ein Loser-Thread!

oh du bist ja noch unterhaltsamer als ich...

Oder einfach nur despektierlich und arrogant!

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HellBoy99 hat am 09.12.2021

HellBoy99 hat am 09.12.2021 09:03 geschrieben:

pirelli hat am 08.12.2021 20:58 geschrieben:

Zauberlehrling hat am 08.12.2021 20:46 geschrieben:

Seit 1 Jahr und für alle Zukunft ein Loser-Thread!

oh du bist ja noch unterhaltsamer als ich...

Oder einfach nur despektierlich und arrogant!

ja so kann man dem natürlich auch sagen!

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Wunder sind selten

Ich sehe das nicht negativ. Relief ist jetzt wohl nicht weit von ihrem tatsächlichen Wert angekommen. Die unrealistische Euphorie ist verflogen. Was zählt, ist jetzt wirklich, was geliefert wird. Mit den Zukäufen hat man sich breiter abgestützt und etwas diversifiziert. Jetzt braucht es vor allem Geduld und harte Arbeit. Meine Prognose: Kurzfristig wenig Bewegung, mittelfristig die eine oder andere positive Meldung, langfristig tendenziell steigend (abhängig von allfälligen Entwicklunserfolgen). Wunder gibt es hier keine mehr.

 

Wenn Zeit wirklich Geld ist, warum sitzen wir dann nicht einfach solange hier, bis wir reich sind?

Zyndicate
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Relief-Partner NRx einigt

Relief-Partner NRx einigt sich auf Entwicklungspfad für Aviptadil in Ungarn

Der US-Partner des Biotechunternehmen Relief Therapeutics hat sich mit den ungarischen Gesundheitsbehörden auf einen Zulassungspfad für die Notfallanwendung des potentiellen Covid-Mittels Zyesami (Aviptadil) geeinigt.

10.12.2021 08:03

Das dem "Expanded Access Protocol" der FDA nachempfundene Programm werde voraussichtlich Ende 2021 anlaufen, teilte NRx am Freitag mit. Die in den USA gesammelten Daten zur klinischen Wirkung des Mittels würden nun in Ungarn eingereicht.

ra/hr

(AWP)

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marinero44
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Interessante Neuigkeiten

NRx Pharmaceuticals gibt neuen, positiven Sicherheitsbericht für ZYESAMI® (Aviptadil) in der vom NIH gesponserten ACTIV-3b-Studie zur Intensivpflege bei Patienten mit lebensbedrohlichem COVID-19 . bekannt

14. DEZEMBER 2021 6:48 UHR EST Als PDF herunterladen

  • Nach Überprüfung von mehr als 348 in die ACTIV-3b-Studie zur Intensivpflege aufgenommenen Patienten keine neuen Sicherheitsbedenken durch unabhängiges Data Safety Monitoring Board identifiziert; Zulassung der Studie zur weiteren Aufnahme von 640 Patienten
  • Der erste Patient in Brasilien wird voraussichtlich im Februar 2022 in die Studie der US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH) aufgenommen
  • ACTIV-3b Critical Care Studie bewertet ZYESAMI ® (Aviptadil) und Remdesivir bei kritischen COVID-19-Patienten als Monotherapie und in Kombination gegen Placebo
  • ACTIV-3b Critical Care ist eine vom NIH gesponserte öffentlich-private Partnerschaft zur Behandlung von COVID-19

RADNOR, Pennsylvania, 14. Dezember 2021 (GLOBE NEWSWIRE) -- NRx Pharmaceuticals (Nasdaq: NRXP ), ein biopharmazeutisches Unternehmen in der klinischen Phase, hat heute ein neues Sicherheitsupdate zu ZYESAMI ® (Aviptadil) veröffentlicht, das derzeit getestet wird die ACTIV-3b Critical Care Phase-3-Studie, die von den US National Institutes of Health (NIH) gesponsert wird. In seiner dritten geplanten Analyse stellte das unabhängige Datensicherheitsüberwachungsgremium der Studie nach Überprüfung von insgesamt 348 Patienten keine neuen Sicherheitsbedenken fest und empfahl die weitere Aufnahme in die Studie.

Die Studienleitung wies darauf hin, dass die Einschreibung stetig war und der Delta-Anstieg nicht nachzulassen scheint. Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten ist ungeimpft. Das NIH erwartet, im Februar 2022 den ersten Patienten in Brasilien in die Studie aufzunehmen.

„Es ist vielversprechend, die Zahl der Patienten in dieser Studie zu erhöhen, während die Sicherheitsanalyse des NIH weiterhin zeigt, dass ZYESAMI sicher an Patienten mit kritischem COVID-19 verabreicht werden kann, die keine andere therapeutische Alternative haben“, sagte Prof. Jonathan Javitt , MD, MPH, Vorsitzender und CEO von NRx. „Wir haben jetzt Sicherheitsdaten von mehr als 600 Patienten, die mit ZYESAMI auf der Intensivstation oder auf der Intensivstation behandelt wurden, ohne Berichte über unerwartete, arzneimittelbedingte schwerwiegende Nebenwirkungen.“

ACTIV-3b ist eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie, in der ZYESAMI und Remdesivir (Veklury) – allein oder in Kombination – bei Krankenhauspatienten mit akutem Atemversagen aufgrund von COVID-19 getestet werden, die zusätzlichen Sauerstoff mit hohem Durchfluss durch eine mechanische Nasenkanüle benötigen Ventilation oder extrakorporale Membranoxygenierung.

ACTIV-3b stellt eine von drei laufenden Studien zu ZYESAMI bei schwerem oder kritischem COVID-19 dar.

Über NRx Pharmaceuticals

NRx Pharmaceuticals (NRx) stützt sich auf mehr als 300 Jahre kollektiver, wissenschaftlicher und Arzneimittelentwicklungserfahrung, um Patienten eine bessere Gesundheit zu ermöglichen. Im Juli 2021 verlieh die israelische Regierung NRx das exklusive weltweite Recht zur Entwicklung und Vermarktung des vom Israel Institute for Biological Research entwickelten BriLife™ COVID-Impfstoffs. NRx entwickelt ZYESAMI ® . weiter(Aviptadil) für Patienten mit COVID-19, das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als Fast Track bezeichnet wurde und derzeit Phase-3-Studien durchläuft, die von den US National Institutes of Health, der Biomedical Advanced Research and Development Authority, finanziert werden (BARDA) des US-Gesundheitsministeriums und des Medical Countermeasures-Programms des US-Verteidigungsministeriums. Die FDA hat NRx außerdem den Breakthrough Therapy Designation, ein Special Protocol Agreement und eine Biomarker Letter of Support für NRX-101, ein Prüfmedikament zur Behandlung von suizidaler bipolarer Depression, erteilt. NRX-101 befindet sich derzeit in Phase-3-Studien, wobei die Auslesungen im Jahr 2022 erwartet werden.

NRx wird von Führungskräften geleitet, die leitende Positionen bei Allergan, J&J, Lilly, Novartis, Pfizer und der US-amerikanischen FDA innehatten. Vorsitzender von NRx ist Prof. Jonathan Javitt, MD, MPH, der Führungspositionen in Medizintechnikunternehmen mit öffentlichen Ausstiegen innehatte und in vier US-Präsidentschaftsverwaltungen in beratende Funktionen berufen wurde. Dem NRx-Vorstand gehören Dr. Sherry Glied, ehemalige stellvertretende US-Gesundheitsministerin (ASPE), Daniel E. Troy, JD, ehemaliger Chief Counsel der US-amerikanischen FDA, Chaim Hurvitz, ehemaliger Direktor von Teva und Präsident der Teva International Group, und Allgemeine Personalabteilung McMaster, Ph.D. (US Army, im Ruhestand) der 26. Nationale Sicherheitsberater der Vereinigten Staaten.

Warnhinweis zu zukunftsgerichteten Aussagen

Diese Mitteilung von NRx Pharmaceuticals, Inc. enthält „zukunftsgerichtete Aussagen“ im Sinne der „Safe Harbor“-Bestimmungen des US Private Securities Litigation Reform Act von 1995, die unter anderem Aussagen zu unseren Finanzen beinhalten können Aussichten, Produktentwicklung, Geschäftsaussichten und Markt- und Branchentrends und -bedingungen sowie die Strategien, Pläne, Ziele und Ziele des Unternehmens. Diese zukunftsgerichteten Aussagen basieren auf gegenwärtigen Überzeugungen, Erwartungen, Schätzungen, Prognosen und Prognosen sowie Annahmen der Unternehmensleitung und Informationen, die ihr derzeit zur Verfügung stehen.

Das Unternehmen übernimmt keine Verpflichtung, zukunftsgerichtete Aussagen zu revidieren, sei es aufgrund neuer Informationen, zukünftiger Ereignisse oder aus anderen Gründen. Dementsprechend sollten Sie sich nicht auf zukunftsgerichtete Aussagen verlassen, und alle zukunftsgerichteten Aussagen werden hierin durch Bezugnahme auf die oben aufgeführten Warnhinweise eingeschränkt.

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Relief-Partner NRx mit neuen

Relief-Partner NRx mit neuen Sicherheitsdaten für Corona-Kandidaten Aviptadil

Der US-Partner des Biotechunternehmen Relief Therapeutics, NRx Pharmaceuticals, kann seine Studien zu Aviptadil fortsetzen.

15.12.2021 07:52

NRx habe ein neues Sicherheitsupdate dazu bekannt gegeben, das in der vom US National Institutes of Health (NIH) geförderten Phase-III-Studie ACTIV-3b Critical Care getestet werde, heisst es in einer Mitteilung von Relief vom Mittwoch.

Laut NRX hat das "Independent Data Safety Monitoring Board" bei der Studie in seiner dritten planmässigen Analyse nach der Überprüfung von insgesamt 348 Patienten keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt und die Fortsetzung der Studie empfohlen. In der Pressemitteilung heisst es weiter, dass die Studie für eine weitere Aufnahme von 640 Patienten freigegeben worden sei.

(AWP)

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Relief reicht

Relief reicht Registrierungserklärung bei US-Börsenaufsicht SEC für ADRs ein

Das Biotechunternehmen Relief Therapeutics treibt sein Listing in den USA weiter voran. Man habe zu diesem Zweck nun eine Registrierungserklärung bei der SEC eingereicht, teilte die Gesellschaft am Donnerstag mit.

16.12.2021 08:04

Die Registrierungserklärung sei Teil der laufenden Bemühungen, die American Depositary Receipts (ADRs) in der ersten Hälfte des Jahres 2022 an die Nasdaq-Börse zu bringen. Allerdings müsse die Registrierungserklärung zunächst von der US-Börsenaufsicht SEC geprüft werden, bevor ein Listing in Kraft treten könne.

hr/rw

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Relief erwartet Abschluss von

Relief erwartet Abschluss von Patentantrag bis Ende Januar

Genf (awp) - Das Biotechunternehmen Relief erwartet die baldige Anerkennung eines Patents für die Version zum Inhalieren seines Medikaments RLF-100 (Aviptadil). Das Schweizer Patentamt habe den Abschluss des Patentanmeldeverfahrens auf den 24. Januar 2022 angekündigt, teilte Relief am Dienstag mit.

 

Die formelle Ausstellung des Patents könne dann frühestens einen Monat später erfolgen, schreibt die Genfer Gesellschaft. Dabei handle es sich um einen wichtigen Meilenstein für Relief. Das Unternehmen schreibt der inhalativen Formulierung von RLF-100 hohe potenzielle Vorteile zu. Derzeit werde in Europa eine Reihe von Studien dazu durchgeführt.

 

Basis für das Patent sei die "unerwartete Entdeckung", dass das inhalativ verabreichte Aviptadil gut verträglich sei und Entzündungen und Pneunomitis bei Melanomtherapien lindern könne. Das Medikament RLF-100 (Aviptadil) wird unter anderem zur Behandlung von Komplikationen der Atemwege bei Covid-19-Infektionen getestet.

 

tp/ys

HellBoy99
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Erfolgreicher Abschluss des Patentprüfungsverfahren "VIP"!!!!!!!

"Die potenziellen Vorteile dieser inhalativen Formulierung von RLF-100™ sind faszinierend, und eine Reihe von Studien zur Bewertung ihrer Vorteile laufen noch, darunter ein klinisches Programm in Europa sowie die von den National Institutes of Health ("NIH") geförderte ACTIVE-3b/TESICO-Studie und die von Quantum Leap gesponserte I-SPY-Studie."
Die Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie hat sich zu einer neuen therapeutischen Option für verschiedene Krebsarten entwickelt, aber immunbedingte negative Nebenwirkungen können ihre Anwendung einschränken.
Außerhalb klinischer Studien entwickelt sich bei 10 bis 20 % der Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, eine Pneumonitis, eine Komplikation, die zum Abbruch der Behandlung und zu einer immunsuppressiven Therapie führt.
Darüber hinaus leiden diese Patienten auch nach dem Absetzen der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren und dem Erhalt einer Glukokortikoid-Behandlung unter einer rezidivierenden Pneumonitis, wie es in den aktuellen Leitlinien heißt.
Die Atemwegssymptome lassen sich in der Computertomographie durch ausgedehnte Konsolidierungen nachweisen und werden in Fragebögen zur Lebensqualität erfasst.
Die Patienten leiden unter einer schweren Lymphozytose mit einer verminderten Anzahl regulatorischer T-Zellen. Daher besteht ein dringender Bedarf an einer wirksamen, sicheren Behandlung der durch Checkpoint-Inhibitoren ausgelösten Pneumonitis.
Die unerwartete Erkenntnis, dass die synthetische Form des vasoaktiven intestinalen Peptids (Aviptadil), die durch Inhalation verabreicht wurde, gut vertragen wurde und zu einer Dämpfung der alveolären Entzündung sowie zu einer radiologischen und klinischen Verbesserung der Pneumonitis führte, die durch eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie für Melanome verursacht wurde, war die Grundlage für dieses erteilte Patent.
 

Ad-hoc-Mitteilung gemäss Art. 53 KR​

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Die Inhalation ist der bevorzugte Verabreichungsweg für Aviptadil, da es (1) schnell wirkt und damit potenziell unerwünschte Nebenwirkungen minimiert, (2) den hepatischen First-Pass-Metabolismus umgeht und (3) lokal in der Lunge wirkt. Da die Variabilität der Lungengröße bei Erwachsenen geringer ist als die Variabilität der Gesamtkörpergröße, wird die Zuverlässigkeit der Dosierung durch Inhalation ebenfalls verbessert.​

Dieses Ergebnis wurde in einem Fallbericht im renommierten New England Journal of Medicine veröffentlicht (Frye et al., 2020).

Ein Plan bringt Stabilität. Auf festem Boden lässt sich Erfolg aufbauen.
Es gibt nichts Gutes oder Schlechtes, nur das Denken macht es so.
Immer besser werden wollen- in allem, was wir tun.
 

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